22 июня, через 20 минут после обращения заместителя председателя Совета народных комиссаров СССР и наркома иностранных дел Вячеслава Молотова о начале войны с Германией, в городской военкомат Новосибирска пришел первый доброволец с просьбой направить его в действующую армию. Это был слушатель партийных курсов Совин.

На фронт уходили целыми семьями. На сборный пункт пришли четыре брата Жарковых. Отправились воевать сначала шесть братьев Игнатовых, а позже седьмой брат Спартак и сестра Мария. Всех удивила 84-летняя Августа Лысковец. «Я бывшая медсестра, возьмите меня в любой госпиталь. Латынь я забыла, но практика у меня богатая, возьмите меня вместе с дочерью»,— обратилась она к сотрудникам Кировского райвоенкомата. Заместитель директора драмтеатра «Красный факел» попросил у председателя Кагановического райисполкома: «Пожалуйста, передайте телефонограмму, чтобы в военкомате меня записали на очередь — добровольцем. А я немедленно напишу заявление».

Но уйти на фронт по своей воле могли далеко не все желающие. Оборонным заводам требовались высококвалифицированные инженеры, рабочие, узкие специалисты. Для того, чтобы избежать этих ограничений, добровольцы придумывали разные способы. «Наш отец, Василий Иванович Павличенко, работал в пожарной команде Кировского района Новосибирска. Имел бронь. Чтобы уйти на фронт, перешел работать слесарем на завод»,— вспоминала о погибшем в 1943 году под Орлом отце Зора Струкачева.

23 июня началась всеобщая мобилизация, а 25-го с железнодорожного вокзала Новосибирска на фронт был торжественно отправлен первый эшелон 24-й армии во главе с генерал-лейтенантом Калининым. Эшелоны формировались также на последнем пути станции Новосибирск-Алтайская (ныне Новосибирск-Южный). К 10 июля 1941 года план мобилизационной работы был выполнен на 101,2 %. За уклонение от мобилизации предано суду семь человек.

Особая страница в истории Новосибирска — создание Сибирской добровольческой дивизии, которой было присвоено имя Иосифа Сталина. Ее штатная численность составляла 12 тыс. человек. В состав дивизии вошли 469-й Новосибирский, 674-й Кузбасский, 856-й Кемеровский стрелковые полки и 328-й Томский артиллерийский. Позже она получила наименование 22-я Гвардейская стрелковая Сибирско-Рижская дивизия.

Всего за годы войны ушли на фронт более 600 тыс. новосибирцев, из них 180 тыс. не вернулись домой.

В условиях войны железная дорога должна была работать четко и бесперебойно. Еще до начала Великой Отечественной у начальников станций лежали пакеты за пятью сургучными печатями с надписью: «Вскрыть по объявлении мобилизации». И этот день настал. По приказу наркома Лазаря Кагановича на всех дорогах страны с 24 июня вступил особый воинский график движения поездов. Количество пассажирских составов было сокращено до минимума, был исключен обгон. На запад отправились составы с зачехленными орудиями, танками, машинами и солдатами.

С запада же пошли эшелоны с эвакуированными предприятиями и людьми, ранеными бойцами. Первый эшелон с эвакуированными на новосибирский вокзал прибыл 15 июля 1941 года. В августе и сентябре за сутки приходило по пять-семь эшелонов. Через новосибирский эвакопункт за 1941-1942 годы прошли 1,5 млн человек.

Поезда двигались друг за другом на расстоянии тормозного пути. Погрузка и выгрузка железнодорожных составов шла круглосуточно. Выгрузка на омском и новосибирском узлах в сентябре-октябре 1941 года возросла в три раза. На кемеровском, томском, барнаульском, рубцовском, новокузнецком — в полтора-два раза. В отдельные дни станция Чулымская пропускала втрое больше поездов, чем в мае 1941 года. Несмотря на тяжелые условия труда и непомерные плановые задания, железнодорожники перевыполняли нормы в полтора-два раза как в формировании составов, так и в экономии средств.

Еще в 1940 году Николай Лунин и его бригада предложили новый метод эксплуатации паровозов, предусматривающий проведение текущего ремонта своими силами, без помощи слесарей. Это дало большую экономию топлива, запасных частей, материалов и рабочей силы. «Лунинское движение» получила широкое распространение не только на транспорте, но и в других отраслях. В 1941 году известный машинист выступил инициатором новой идеи — каждый член паровозной бригады должен овладеть ремонтными специальностями. Николай Лунин был награжден знаком «Почетный железнодорожник» и стал машинистом первого класса, а его бригада за передовую работу получила юбилейный паровоз серии ФД («Феликс Дзержинский») 21-3000, на тот момент самый мощный отечественный грузовой паровоз. Он был специально покрашен в голубой цвет, не свойственный железнодорожному транспорту того времени, чтобы все знали, что «едет Лунин». Этот паровоз в 1985 году был установлен на постамент недалеко от вокзала Новосибирск-Главный.

Во время Великой Отечественной войны новатор установил новый рекорд — двумя паровозами доставил замерзающей Москве 5 тыс. тонн угля (100 вагонов) — при нормативе на одну машину 1,25 тыс. тонн. Тем самым, он положил начало новому движению — вождению сверхтяжелых поездов. После этой поездки Лунину присвоили Сталинскую премию в 100 тыс. руб. На свои сбережения он купил 30 вагонов угля (1 тыс. тонн) и лично со своей бригадой отвез их в только что освобожденный Сталинград и подарил героическому городу.

За время войны паровозная бригада старшего машиниста Лунина перевезла почти 600 тыс. тонн различных грузов, сэкономила 854 тыс. тонн угля, сберегла на ремонте паровоза 75 тыс. руб. Его паровоз «Федя» был признан «Лучшим паровозом Советского Союза».

С каждым новым эшелоном, приходящим в Новосибирск с запада, город все больше превращался в огромный госпиталь.

Уже в первые месяцы войны в Новосибирске было организовано 26 госпиталей, в последующие годы их количество достигло почти 40. Госпитали размещали во всех крупных школах, зданиях: фельдшерско-акушерской школы и ее общежитий (ул. Мичурина, 23, ул. Фрунзе, 21), техникума советской торговли (ул. Фрунзе, 33, Красный проспект, 50), общежития и учебных корпусов партшколы (Красный проспект, 40 и 42), областной клинической больницы (Красный проспект, 3) и т.д.